凍干產品的關鍵溫度

不同的產品，為什么有的“好做"，有的“很難做"？對于凍干工藝來說，關鍵溫度，幾乎是決定后續凍干工藝開發和優化難度的最重要指標。做工藝開發，如果不知道產品的關鍵溫度。就好像航海沒有燈塔和航標；比賽看不見球場邊界；隨性航行，隨時掉坑。

這篇文章，我們來梳理一下凍干過程中“關鍵溫度"這個概念。以使得后續工藝開發過程中，盡量用好“關鍵溫度"這個工具。

一、關鍵溫度概述

凍干產品的關鍵溫度包含：共晶點溫度（Te)、塌陷溫度(Tc)、（濃縮溶液的）玻璃態轉變溫度（Tg')、干燥物質的玻璃態轉變溫度(Tg）。

了解凍干產品的關鍵溫度，是凍干工藝開發的第一步。

產品處方不同，關鍵溫度即不同。通常，產品的關鍵溫度越高，則凍干越容易，凍干周期越短。產品的關鍵溫度越低，則凍干工藝越難摸索，所對應的時間也會越長。關鍵溫度低于-40℃的產品，則不太建議進行凍干。

并不是處方確定了，才開始測定產品的關鍵溫度，開始凍干工藝的設計。處方篩選階段，在考察輔料對于API穩定性的保護作用的同時，就應充分考慮其對產品關鍵溫度的影響。在穩定性相似的前提下，處方關鍵溫度越高，越利于凍干工藝的開發。

二、Te、Tc、Tg'、Tg

01.  共晶點溫度（Te)

工藝設計：如果產品處方成分都為純晶體，則可以按照共晶點溫度來設計整個凍干工藝。

•  預凍階段：板層溫度低于Te

•  一次干燥階段：產品溫度（升華界面溫度）不高于Te

•  但如果產品處方中包含無定形物質，則使用Tc及Tg’設計凍干工藝

測試設備：

•  凍干機上的配件：共晶點溫度探頭

•  凍干顯微鏡（觀察明確比較不容易）

•  DSC（初始融化溫度Intial melting temperature)

雖然“共晶點溫度"這個概念在中國“凍干界"最為人熟知。但實際可以用這個參數進行科學凍干工藝開發的產品，少之又少。

02.  塌陷溫度（Tc）

塌陷溫度幾乎是專門針對凍干工藝開發而產生的一個概念。

由凍干顯微鏡設備進行測試。樣品被放置在在一個可以控溫的冷熱臺上，同時提供一定的真空度。模擬凍干的預凍和一次干燥過程，找到產品在什么溫度下會產生塌陷，繼而確定塌陷溫度。

工藝設計：

一次干燥階段：產品溫度（升華界面溫度）不高于產品的塌陷溫度，否則會出現“外觀塌陷"或內部的“微塌陷"。

測試設備：

凍干顯微鏡

測試圖：

03.  (濃縮溶液）玻璃態轉化溫度（Tg’）

玻璃態轉變溫度，是無定形樣品從玻璃態（剛性）轉變到橡膠態（具有一定流動性）的溫度。

工藝設計：

樣品處方中含有無定形成分，則通過測試產品的Tc（或者Tg'）來進行凍干工藝設計。

因為擁有凍干顯微鏡設備的公司和實驗室非常少，所以很多用戶會測試產品的Tg’代替用Tc，來設計整個凍干工藝。其實，兩個測試方法從條件設定到測試原理都不相同。有條件的用戶，推薦對樣品的兩個關鍵溫度（Tg’、Tc）都進行測試。

不是所有的產品都能找到Tg’。

DSC設備所給出的圖形曲線中，除了可以得到Tg’的數據，還可以看產品是否有重結晶現象。如果有，則需要在預凍階段進行一定的工藝變化。以消除后期一次干燥過程中或者產品的長期存儲過程中，由于重結晶而導致的產品晶型及穩定性的變化。

測試設備：

測試曲線：

04. （干燥樣品）玻璃態轉變溫度（Tg)

一次干燥完成后，產品中的自由水全部去除，進入二次干燥。

二次干燥階段，產品溫度的一條紅線是：不能超過其玻璃態轉變溫度Tg。這時產品的玻璃態轉變溫度和產品的含水量呈負相關的關系，含水量越高，則玻璃態轉變溫度越低。如果此時產品溫度超過玻璃態轉變溫度Tg，則產品也會出現塌陷現象。

我們實際工作中，很多凍干產品，凍干結束時外觀是可以的。放置一段時間后出現塌陷。大多是因為產品吸潮，導致含水量升高，繼而導致玻璃態轉變溫度（Tg）降低。當環境溫度高于此降低后的Tg時，產品出現塌陷。

測試設備：DSC

工藝設計：二次干燥階段，產品溫度不超過產品的玻璃態轉變溫度Tg

三、一張圖幫助大家理解

下圖是做凍干工藝開發，經典的圖形之一。作者非常愛這張圖，所以又把他放出來。

二次干燥階段，此圖同樣適用。從Tg'到Tg的那段曲線，隨著水分含量逐漸降低，Tg逐漸升高。

四、關鍵溫度對應的不同工藝階段

預凍：板層溫度需要降低到產品的Te或者Tg’以下，以使得產品獲得一個剛性的狀態。

一次干燥：產品的升華界面溫度不能高于其共晶點溫度Te或者塌陷溫度Tc。

二次干燥：產品溫度不能高于其Tg。

五、最后的話

產品的關鍵溫度，拉出了我們凍干工藝順利進行的最基本的“紅線"。“確保凍干工藝的每一步，都控制在這些由關鍵溫度組成的‘紅線’以內。"

•  關鍵溫度測試

•  凍干工藝設計

•  運行凍干工藝，獲得此工藝條件下的產品溫度

•  對比關鍵溫度和實際產品溫度

•  整凍干工藝參數，進行工藝優化

后面的路還長，獲得產品關鍵溫度，是科學的方法開發凍干工藝的第一步。好的開始是成功的一半。希望大家此篇文章能夠幫助大家，很好的邁出這第一步。

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